结直肠癌是我国第二大恶性肿瘤，其中，4-7%的转移性结直肠癌患者存在微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。最近，一项研究为这一特定类型的结直肠癌患者带来了新的希望。
什么是MSI-H和dMMR？
这两者是癌症细胞的一种特殊“信号标志”，可以理解为细胞修复系统出现了故障。正常细胞在复制过程中，若发生DNA损伤，会依靠修复机制来“纠错”。但在MSI-H或dMMR的癌症细胞中，这个“纠错”功能失效，导致DNA损伤不断累积，最终形成癌症。这类患者对传统化疗效果往往较差，因此急需更有效的治疗方法。
研究设计
此次研究是一项国际性三期临床试验，共招募了303名未接受过系统性转移性治疗的结直肠癌患者，旨在比较免疫疗法和化疗的疗效。患者被随机分为三组：
1、纳武利尤单抗联合易普利姆玛单抗组（免疫双药组）；
2、单用纳武利尤单抗组；
3、化疗组（包括是否联合靶向药物）。
研究的主要目标是观察患者的无进展生存期（即癌症不恶化的时间）以及治疗副作用的情况。
研究结果
经过中位31.5个月的随访，研究进一步证实了免疫双药疗法在治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的显著优势。此次研究的主要终点是针对255名确诊为MSI-H/dMMR的患者进行评估，结果显示，纳武利尤单抗联合易普利姆玛单抗组的无进展生存期（PFS）显著优于化疗组。具体而言，联合治疗组在治疗12个月后的PFS率达到79%，远高于化疗组的21%；24个月后的PFS率也维持在72%，而化疗组仅为14%。这一差距体现了联合免疫疗法在长期疗效上的显著优势。
同时，在随访的31.5个月内，联合治疗组的PFS中位值尚未出现，表明大多数患者在治疗后癌症没有恶化。而化疗组的中位PFS仅为5.9个月，这意味着免疫双药疗法的疗效不仅明显优于化疗，而且能够提供更长久的疾病控制。此外，联合治疗的PFS获益在治疗约3个月时就已经开始显现，并在整个随访期间持续保持优势。
进一步分析显示，无论患者的基因突变类型（如RAS或BRAF突变）或癌症扩散情况（如肝脏、肺或腹膜转移），联合治疗组的PFS均显著优于化疗组。同样，在存在遗传性风险的林奇综合征患者中，免疫双药疗法也表现出更强的疗效。
除了PFS的延长，研究还通过限制性平均生存时间进一步量化了两组患者在24个月内的生存获益。数据显示，联合治疗组的限制性平均生存时间为19.2个月，显著高于化疗组的8.6个月，两者相差10.6个月。这一结果与PFS的主要分析结果一致，再次验证了联合免疫疗法的长期生存优势。不仅如此，在所有303名患者的总体分析中，也观察到联合治疗组的PFS明显优于化疗组。
安全性方面，免疫双药组也表现出明显的优势。接受免疫双药治疗的患者中，仅有23%出现了3级或4级的治疗相关副作用，而化疗组中这一比例高达48%。免疫治疗常见的副作用包括皮肤瘙痒和轻微发热，大多数患者能够耐受，不会对日常生活造成严重影响。这些结果清晰地表明，免疫疗法不仅在疗效上突破传统治疗的局限，还显著降低了严重不良反应的发生风险，为患者提供了更为安全和高效的治疗选择。
为什么双免疫疗法效果如此显著？
与传统化疗不同，免疫疗法的核心是激活患者自身的免疫系统对抗癌症。纳武利尤单抗和易普利姆玛单抗分别通过“松绑”免疫细胞的不同“刹车系统”，让免疫细胞重新获得杀死癌细胞的能力。这种双重激活机制使得免疫系统对MSI-H或dMMR肿瘤表现出极强的杀伤力，堪称癌症治疗领域的一次革命性进步。
参考文献：
Andre T, Elez E, Van Cutsem E, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High metastatic Colorectal Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(21): 2014-2026.