高剂量辐射（如核辐射等）会像“炸弹”一样击碎DNA，传统防护手段主要依赖物理屏蔽和抗氧化剂，但阻止辐射引发的正常组织程序性细胞死亡效果有限。辐射造成的DNA损伤，会导致肠道细胞大规模凋亡，患者易出现严重胃肠道综合症（GIS），导致肠黏膜脱落、出血甚至多器官衰竭。目前尚缺乏治疗GIS的特效药物。
中国科学院广州生物医药与健康研究院首次证实了干扰素基因刺激因子（STING）蛋白可以通过一个全新的路径（PARP1-PAR-STING）直接决定细胞的生死。相关成果发表于《细胞死亡与分化》。
01
发现细胞凋亡新机制
研究人员通过系列实验，首次揭示了STING蛋白在DNA损伤修复中的全新作用机制。研究发现，当细胞发生DNA损伤时，DNA损伤响应蛋白PARP1会合成一种名为PAR（多聚二磷酸腺苷核糖）的聚合物。
这种PAR聚合物能够直接与STING蛋白结合，形成“PAR-STING复合体”，从而放大DNA损伤信号，并启动细胞凋亡程序。
为了验证这一发现，研究人员进行了多项实验。首先在细胞和小鼠实验中，使用特定剂量的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂PJ34，减少80%的PAR生成，显著降低辐射后的细胞和小鼠死亡率。
随后，研究人员通过基因编辑技术构建了STING基因敲除的小鼠模型。实验发现，这些小鼠在接受腹部辐射后，存活率提高了5倍，且肠道绒毛高度是正常小鼠的2.3倍。
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▲细胞实验揭示PAR-STING的“死亡纠缠”
02
或为新药指明方向
该研究改变了科学界对STING蛋白的传统认知。过去认为STING蛋白需要通过cGAMP分子来响应DNA损伤，但新研究发现STING蛋白可以直接与DNA损伤时产生的高浓度PAR相互作用。
同时，研究通过多维度实验揭示了PARP1-PAR-STING信号通路在辐射诱导凋亡中的关键作用，这为科学家理解STING蛋白在DNA损伤响应中的作用机制提供了全新视角，为辐射损伤防护和肿瘤治疗提供了重要理论依据和潜在干预靶点。
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▲PARP1-PAR-STING介导的细胞凋亡模式图
研究对开发抗辐射损伤药物、保障高风险从业人员健康以及开发癌症放疗防护、癌症治疗增效药物具有重要意义。
目前，研究团队已申请相关辐射损伤治疗专利。后续将进一步开展PARP1-PAR-STING信号通路在神经退行性疾病、自身免疫病中的拓展研究。
来源：中国科学院广州生物医药与健康研究院
责任编辑：曹旸